Nucleic acid therapies: Targeted AAV vectors for efficient cardiovascular gene transfer

Obwohl AAV-Vektoren zunehmend in klinischen Studien eingesetzt werden, stoßen sie bei der Gentherapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen immer noch an Grenzen. Dieses Konsortium will die Hürden überwinden, die sich aus der mangelnden Effizienz und Spezifität von AAV-Vektoren für viele kardiovaskuläre Zelltypen, den hepatischen Nebenwirkungen und den Unterschieden zwischen den Arten ergeben. Wir wollen neuartige AAV-Vektoren entwickeln, die auf Kardiomyozyten, kardiale Fibroblasten, vaskuläre Endothelzellen und vaskuläre glatte Muskelzellen abzielen. Das Targeting wird auf der Transduktionsebene durch die Auswahl von randomisierten Peptid-Display- und Shuffle-AAV-Kapsid-Bibliotheken erreicht. Parallel dazu werden wir neue AAV-Enhancer-Bibliotheken auf der Grundlage bioinformatischer Algorithmen für das Hochdurchsatz-Screening erstellen. Auswahl und Validierung dieser Bibliotheken in NHP-Modellen und künstlich hergestelltem menschlichen Herzgewebe mit Hilfe fortschrittlicher Sequenzierungs- und Bioinformatik-Techniken werden neuartige zielgerichtete AAV Vektoren identifizieren, die die Genexpression in kardiovaskulären Zelltypen von Patienten erleichtern.