Nucleic acid therapies: Targeted AAV vectors for efficient cardiovascular gene transfer

Der Einsatz von Adeno-assoziierten Virus-Vektoren (AAV) für die Gentherapie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird durch eine eingeschränkte Transduktionseffizienz, mangelnde Spezifität und daraus resultierende mögliche Lebertoxizität, potenzielle Immunogenität und Unterschiede zwischen unterschiedlichen Spezies eingeschränkt. Dieses Projekt zielt darauf ab, neuartige AAV-Vektoren zu etablieren, die einen gezielten Gentransfer in Herzmuskelzellen, Bindegewebezellen im Herzen sowie in Gefäßendothelzellen und vaskuläre glatte Muskelzellen erlauben. Hierzu sollen bereits in den Arbeitsgruppen etablierte neuartige Methoden und Werkzeuge eingesetzt werden, um auf bestimmte Zelltypen optimierte AAV-Vektoren aus AAV-Bibliotheken mit randomisierten Oberflächenproteinen zu identifizieren und zusätzlich die Spezifität durch Hochdurchsatzanalyse vielversprechender Enhancer-Elemente zu verbessern. Mittels Hochdurchsatzanalysen auf der Grundlage von Barcodes und Einzelzellsequenzierung sollen multiple vielversprechende AAV-Vektoren und Enhancerelemente parallel in Zellkultur- und Tiermodellen hinsichtlich Effizienz und Spezifität charakterisiert werden. Am Ende sollen die neuen AAV-Vektoren innerhalb und außerhalb des DZHKs zum Einsatz in präklinischen Modellen wie auch perspektivisch in zukünftigen klinischen Studien eingesetzt werden.