Gene therapy for neonatal sarcomeric cardiomyopathies: towards first-in-patient

Diese angeborenen Kardiomyopathien können rasch in eine systolische Herzinsuffizienz übergehen und in schweren Fällen innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tod führen. Kürzlich haben wir eine langfristige Prävention der Erkrankung mittels MYBPC3-Gentherapie in einem homozygoten Mybpc3-knock-in-Mausmodell gezeigt, welches die Genetik der Erkrankung bei Neugeborenen nachahmt. In Abwesenheit jeglicher therapeutischer Optionen außer der Herztransplantation stellt die Gentherapie die bisher einzige realistische Behandlungsmöglichkeit dar. Unser Ziel ist die MYBPC3-Gentherapie in einem Großtiermodell (Schwein) zu etablieren und damit einen weiteren wichtigen Schritt in Richtung klinische Anwendung zu gehen. Ein solches Schweinemodell, welches auf beiden Allelen des MYB-PC3-Gens jeweils für trunkierte Varianten kodiert und den kardialen Phänotyp einer Neugeborenen-Kardiomyopathie aufzeigt, existiert derzeit noch nicht. Es wird mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie, dem somatischen Zellkern- und Embryotransfer generiert. Bei erfolgreicher Entwicklung des Schweinemodells wird anschließend der AAV9-vermittelte, kardiospezifische MYBPC3-Gentransfer angewendet. Wenn das ähnlich erfolgreich ist wie bei den Mäusen, kann diese Therapie vielleicht in absehbarer Zeit bei den kleinen Patienten angewendet werden

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Ergebnis

Die Gruppe führte die Mutation Organ-spezifisch mithilfe der CRISPR/Cas-9-Technik in transgenen Schweinen durch. Parallel erzielte die MYBPC3-Gentherapie gute Ergebnisse bei Herzmuskelzellen, die im Labor aus pluripotenten Stammzellen von Patienten mit einer Kardiomyopathie entstanden.

Sowohl in Europa als auch den USA wurde ein Patent für „Gentherapeutische Vektoren zur Behandlung von Kardiomyopathien“ erteilt. Außerdem wurde die DiNAQOR-Firma gegründet, die unter anderem die MYBPC3-Gentherapie für Patienten mit schweren Formen einer Kardiomyopathie weiter entwickelt. Professor Carrier und ihre Kollegen sind hier an präklinischen Studien beteiligt, in denen neue MYBPC3-Konstrukte an menschlichen Herzmuskelzellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, und in künstlichem Herzgewebe getestet werden. (aus dem DZHK Jahresbericht 2019)

So geht es weiter:

• Tenaya Therapeutics treated first patient with HCM in 10/2023
• Dinaqor-AG/Biomarin plan FDA approval and first patient-in in Q2/2024