Nucleic acid therapies: Targeted AAV vectors for efficient cardiovascular gene transfer

Die Verwendung von AAV-Vektoren für die Gentherapie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist durch die mangelnde in vivo Transduktionseffizienz bei kardiovaskulären Zelltypen, die fehlende Spezifität und die daraus resultierende hepatische Toxizität, sowie die potenzielle Immunogenität und die Unterschiede zwischen den einzelnen Spezies limitiert. Dieses Projekt zielt daher darauf ab neuartige AAV-Vektoren zu etablieren, die spezifisch Kardiomyozyten, kardiale Fibroblasten, vaskuläre Endothelzellen und vaskuläre glatte Muskelzellen adressieren. Wir werden neuartige, von den Antragstellern entwickelte Methoden und Instrumente anwenden, um optimierte AAV-Vektoren für verschiedene Zelltypen mit randomisierten Oberflächenproteinen aus AAV-Bibliotheken auszuwählen und zusätzlich die Spezifität durch Hochdurchsatzanalyse von vielversprechenden Enhancer-Elementen zu verbessern. Die Auswahl und Validierung von AAV-Bibliotheken in Primatenmodellen und bearbeitetem menschlichem Herzgewebe, in Kombination mit fortgeschrittenen Hochdurchsatzanalysen , letzteres auf Basis von Barcode- und Einzelzellsequenzierung, ermöglicht es neue zielgerichtete AAV-Vektoren zu identifizieren, welche für zukünftige klinische Studien geeignet sind.