Identifying a new gene therapy target for cardiac regeneration

Das Herz eines erwachsenen Säugetiers ist nicht in der Lage sich zu regenerieren, was für schwere Herzerkrankungen von großer Relevanz ist. Die Proliferation bereits vorhandener Kardiomyozyten (CM), die einer De-Differenzierung unterzogen werden, ist ein Schlüsselprozess für die kardiale Regeneration bei Zebrafischen und neugeborenen Mäusen. Diese Erkenntnisse motivieren Wissenschaftler, eine therapeutische Methode zur Förderung der CM-Proliferation durch Genübertragung zu entwickeln. Es gibt jedoch bis heute keinen gentherapeutischen Ansatz, der für die kardiale Regeneration bei Patienten funktionieren würde. Das zentrale Ziel dieses Vorhabens ist es, ein neues therapeutisches Ziel zu finden, das die CM-Proliferation nach einer Verletzung stimuliert, und den Mechanismus aufzuzeigen, der die CM-De-Differenzierung und -Proliferation reguliert. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass TCF3, ein bHLH-Transkriptionsfaktor, eine CM-De-Differenzierung induziert und dass PDK3 (eine Pyruvatdehydrogenase-Kinase, die die Glykolyse fördert) die CM-Proliferation in gezüchteten CMs und in Zebrafischen stimuliert. In diesem Projekt werden wir prüfen, ob diese Faktoren die CM-Proliferation in einem Verletzungsmodell für erwachsene Säugetiere stimulieren, und die zugrundeliegenden Mechanismen untersuchen. Durch die Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Hinkels Gruppe, welche über die Fachkompetenz und Technologie für Gentransportmethoden unter Verwendung von AAV-Vektoren verfügt, wollen wir mittels dieser Technologie die Rolle von TCF3 und PDK3 in einem Säugetier-Herzverletzungsmodell untersuchen. Wir hoffen, dass dieses Kooperationsprojekt unter Verwendung sowohl regenerativer als auch nicht-regenerativer Modelle einen signifikanten Einfluss auf die kardiale Regenerationstherapie hat und neue Erkenntnisse über die Mechanismen, die die CM-Dedifferenzierung und Proliferation regulieren, liefert.