Promotion of women scientists: The role of endothelial TGF-ß/BMP signaling pathway in heart remodeling and homeostasis

Das multifunktionelle Zytokin "Transforming Growth Factor beta (TGFß)" ist nach dem derzeitigen Erkenntnisstand einer der zentralen Regulatoren der kardialen Fibrose, der zudem die Apoptose von Kardiomyozyten und eine kardiale Hypertrophie initiieren kann. Es ist aber bis dato unklar, welche Bedeutung dabei die Einwirkung von TGFß auf vaskuläre Endothelzellen (EZ) und die in diesen Zellen angeworfenen Signalwege für Kardiomyopathien haben. Es ist dagegen bekannt, dass Mutationen in SMAD4, einem durch TGFß kontrolliertem Transkriptionsfaktor, Gefäßschäden hervorrufen, die letztendlich zu arteriovenösen Fehlbildungen, Aortenaneurysmen und anderen kardiovaskulären Anomalien, z. B. in Patienten, die an einem Myhre-Syndrom leiden, führen. Um die Bedeutung der durch TGFß-regulierten Signalwege in EZ für das kardiovaskuläre System besser verstehen zu können, wurde ein Mausmodell generiert, dass eine EZ-spezifische Deletion des SMAD4-Gens erlaubt. Durch die spezifische Inaktivierung von SMAD4 in EZ nach der Geburt entwickeln Mäuse eine kardiale Hypertrophie und versterben innerhalb kurzer Zeit. Deshalb soll in dem vorliegenden Forschungsprojekt 1. die molekularen und zellulären Mechanismen aufgeklärt werden, durch die TGFß-induzierte Signalwege in EZ zur kardialen Homöostase und Umbauprozessen im Herzen beitragen und 2. neue, SMAD4 nachgeschaltete Zielgene identifiziert werden, die diese Prozesse steuern und deshalb Ansatzpunkte für neue Therapiestrategien zur Behandlung von Kardiomyopathien, aber auch von Bindegewebserkrankungen wie dem Myrhe-Syndrom, darstellen könnten. In diesem Projekt, werden deshalb klassische Methoden wie morphometrische Analyse der Herzen der Mutanten nach gezielter Inaktivierung der Gene mit modernen Verfahren wie der Kokultur von Kardiomyozyten und Endothelzelle, Analysen des Transkriptoms und Proteoms, und Zeitraffermikrospkopie kombiniert werden, um diese Ziele zu erreichen.